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各类环糊精衍生物简析

       环糊精衍生物即在天然来源的环糊精上引入取代基,破坏环糊精分子内的氢键,改变其理化性质,使其可以选择性地容纳不同的客分子。近年来研究最多的是对β-CD的分子结构进行修饰。β-CD衍生物种类繁多,主要有甲基化或烷基化衍生物、羟烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等几大类。

       常引入的能增加环糊精溶解度的基团有:甲基、羟丙基、羟乙基、葡糖基、磺丁基等。在β-CD中引入这些基团后,水溶性显著提高,得到水溶性环糊精衍生物。如葡糖基(用G表示)取代后的β-CD,其中G-β-CD、2G-β-CD溶解度(25℃)分别为970、1400g/L,比β-CD提高数十倍,羟丙基-β-CD(HP-β-CD)的溶解度也大于600g/L。以水溶性环糊精衍生物作为包合材料,可提高难溶性药物的溶解度,促进药物的吸收,降低溶血活性,还可供注射用,其中HP-β-CD已被美国药典收载为注射用辅料。二甲基-β-CD(DM-β-CD)可溶于水及有机溶剂,其水溶性(25℃)是β-CD的26倍,在乙醇中溶解度是β-CD的15倍。DM-β-CD的澄清溶液在加热时会产生沉淀,冷却后又可溶解。β-CD 分子间氢键是其水溶性小并具肾毒性的主要原因,但DM-β-CD注射给药时仍有肝肾毒性,小鼠急性毒性试验β-CD的LD50 为450mg/kg 而DM-β-CD的LD50 为200mg/kg,且刺激性也较大,故不能用于注射与黏膜给药。

       用乙基取代β-CD分子中羟基的H可得到疏水性环糊精衍生物,水中溶解度降低,取代程度愈高,产物溶解度愈低。乙基-β-CD微溶于水,可用作水溶性药物的包合材料,以降低水溶性药物的溶解度,使其具有缓释性。

       此外,环糊精的种类对药物性质会产生不同的影响。如麦芽糖基-β-CD能延缓胰岛素在溶液中的聚集,而硫酸基-β-CD则会加速胰岛素的聚集,而磺丁基醚-β-CD(SBE-β-CD)对胰岛素热力学性质的改变取决于其丁基的取代度,取代度低,胰岛素的聚集减缓,取代度高则胰岛素的聚集加快。


各类环糊精衍生物简析(图1)

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